Laboratory of Cell & Molecular Biology
Molecular Biology Laboratory
Phase separation of LC domains
Low complexity (LC) domain은 일반적으로 단순하고 반복적인 아미노산 조성으로 이루어진 단백질 내의 일부분을 지칭한다. 세포 내에서 transcription 및 translation을 조절하는 많은 RNA 또는 DNA binding protein들이 RNA나 DNA와의 결합을 위한 RNA binding domain (RBD) 또는 DNA binding domain (DBD) 외에 다양한 형태의 LC domain 또한 가지고 있다는 것은 이미 오래전 부터 잘 알려져 있었다. 그러나, 구조 형성을 통해 기능을 수행하는 RBD 또는 DBD와 달리 LC domain은 특정 구조를 형성하지 않으며 따라서 세포 내에서 무질서한 형태로 존재할 것으로 예상되어 왔다.
그러나 최근 연구를 통해 다양한 종류의 LC 도메인들이 phase transition을 통해 liquid-like droplet이나 reversible amyloid를 형성할 수 있다는 것이 밝혀지게 되었다. 본 연구실에서는 이러한 LC 도메인의 phase separation이 다양한 단백질들과의 역동적인 상호작용과 이를 통한 cellular process의 조절에 중요한 'functional scaffold'의 역할을 할 것으로 예상하며, transcription, RNA processing, translation 등에 관여하는 다양한 RNA 또는 DNA binding protein들이 가지고 있는 LC 도메인들의 phase transition을 통한 liquid-like droplet 및 reversible amyloid 형성과 이를 통한 단백질 기능 조절의 분자기전을 연구하고 있다.
C9orf72 ALS
ALS (amyotrophic lateral sclerosis)는 brain과 spinal cord에 있는 motor neuron의 선택적 사멸에 의해 점진적으로 운동능력을 상실하게 되고 발병 후 3-5년 이내에 사망에 이르게 되는 대표적인 퇴행성 신경질환 (neurodegenerative disease)이다. 지난 2011년을 기점으로 보고된 일련의 연구들을 통해 C9orf72 (chromosome 9 open reading frame 72) 유전자 상에 발생하는 변이가 ALS의 가장 흔한 원인이라는 것이 밝혀지게 되었다.
C9orf72 유전자 변이는 GGGGCC, 6개의 nucleotide가 수백에서 수천 번까지 반복적으로 팽창되는 일명 hexanucleotide repeat expansion (HRE) mutation으로, transcription을 통해 C9orf72 HRE의 sense와 antisense transcript가 만들어지고, 이들 transcript들로부터 AUG start codon 없이 진행되는 일명 RAN (repeat-associated non-AUG) translation에 의해 protein product들이 만들어진다. 이 때, reading frame에 따라 sense transcript로부터 glycine:alanine (GA), glycine:arginine (GR), 또는 glycine:proline (GP) poly-dipeptide가 만들어지며, antisense transcript로부터는 proline:alanine (PA), proline:arginine (PR), 또는 proline:glycine (PG) poly-dipeptide가 만들어지게 된다.
본 연구진이 참여하여 2014년 Science지와 2016년 Cell지에 게재한 연구논문을 통해 C9orf72 유전자의 변이로부터 만들어지는 PR과 GR poly-dipeptide가 유발하는 세포 사멸이 C9orf72 ALS의 원인 중 하나라는 것이 처음으로 밝혀지게 되었다. 이를 토대로, PR과 GR poly-dipeptide에 의한 ALS의 발병 기전을 규명하고 세포사멸 억제를 통한 치료법 개발을 위한 연구를 수행하고 있다.